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神經(jīng)病理性疼痛動物模型

日期:2024-10-17 09:53
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摘要: 對神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機制的研究大多來源于動物模型;盡管模型還存在不少缺點,但是它為理解和探索人類神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機制提供了有用的工具。動物模型的缺點是動物無法語言交流,對動物的疼痛測量多基于主觀行為反應(yīng),比如測量痛敏和異常痛敏。 *常用的動物模型包括坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型(The chronic constriction injury of the sciatic nerve,CCI)(.Bennet G J,1988)、坐骨神經(jīng)部分損傷模型(The partial sciatic nerve injury model,PNL)(Seltzer Z,1990; Malmber,A.B.,1998)、脊神經(jīng)選擇結(jié)扎模型(The...

對神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機制的研究大多來源于動物模型;盡管模型還存在不少缺點,但是它為理解和探索人類神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機制提供了有用的工具。動物模型的缺點是動物無法語言交流,對動物的疼痛測量多基于主觀行為反應(yīng),比如測量痛敏和異常痛敏。

   *常用的動物模型包括坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型(The chronic constriction injury of the sciatic nerveCCI)(.Bennet G J,1988)、坐骨神經(jīng)部分損傷模型(The partial sciatic nerve injury model,PNL)(Seltzer Z,1990; Malmber,A.B.,1998)、脊神經(jīng)選擇結(jié)扎模型(The spinal nerve ligation model , SNL)(Kim SH,1992),坐骨神經(jīng)軸索切斷模型(Wall,P.D.1979)、背跟節(jié)慢性壓迫模型(Hu SH,1998Song XJ,1999)、和坐骨神經(jīng)分支選擇損傷模型(Decosterd I and Woolf CJ,2000)。通過測量神經(jīng)損傷側(cè)肢體腳爪皮膚的感覺閾值即主要通過測評對熱、機械刺激痛敏(hyperalgesia)和冷、觸異常痛敏(allodynia)來確定模型是否成功。下面分別敘述。

坐骨神經(jīng)軸索切斷模型(The sciatic nerve axotomy model)由Wall等人于20世紀70年代首先介紹的神經(jīng)病理性疼痛模型;具體方法是在麻醉下暴露坐骨神經(jīng),其后用絲線結(jié)扎神經(jīng)干,將結(jié)扎部位切斷,近端植入一端封閉的醫(yī)用聚乙烯管內(nèi),保留的斷端可以在9-40天后形成神經(jīng)瘤,亦稱為神經(jīng)瘤模型(The neuroma model)(Wall,P.D.1979)。模型行為學(xué)主要是受傷肢體殘廢,在手術(shù)幾天后動物開始自噬或咬掉其受傷側(cè)肢體和足趾(autotomyself-mutilation)。對動物自噬傷殘肢體現(xiàn)象是由于痛敏或異常痛敏,還是因為局部失去知覺而被當作異物咬掉,一直存在爭議,目前的研究顯示自噬傷殘肢體現(xiàn)象不是由于疼痛,而是因為后肢缺乏運動和感覺神經(jīng)支配(Kauppila T,1998)。

坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型(The chronic constriction injury of the sciatic nerveCCI)為了克服上述模型的缺陷,Bennett等開發(fā)出CCI模型,此模型與臨床神經(jīng)病理性疼痛特征有相似之處,得到疼痛學(xué)界的廣泛應(yīng)用(BennettXie1988)。方法是暴露出坐骨神經(jīng)干,用4-0鉻制腸線環(huán)繞神經(jīng)干分別做4個輕度結(jié)扎環(huán),間距1mm,結(jié)扎強度以引起小腿肌肉輕度顫動反應(yīng)為宜。術(shù)后5-7天開始出現(xiàn)痛反應(yīng),10-14天達高峰,持續(xù)2個月后痛反應(yīng)表現(xiàn)消失,代之以感覺遲鈍,但無傷肢自噬現(xiàn)象。具體包括:a 自發(fā)痛,自發(fā)抬起損傷肢體,時而舔足、咬足或甩足;b 熱痛敏,動物損傷足PWTL顯著降低(約30%),提示有熱痛敏;c von Frey0.4-2.0g)和冷刺激(10)檢測,損傷足對機械和冷刺激反應(yīng)次數(shù)顯著增多,提示有機械痛敏、異常痛敏和冷痛敏。CCI模型大約在術(shù)后2周神經(jīng)損傷區(qū)域遠端的有髓鞘纖維幾乎全部脫髓鞘,但無髓鞘纖維完整。損傷區(qū)域近端神經(jīng)纖維正常,無顯著DRG細胞死亡證據(jù)。

坐骨神經(jīng)部分損傷模型(The partial sciatic nerve injury model)為了模擬外周神經(jīng)損傷后的燒灼痛( causalgiform pain) ,Seltzer 等介紹了一種與CCI模型相似的神經(jīng)病理痛模型。方法是用絲線緊緊結(jié)扎坐骨神經(jīng)干1/31/2,因為是結(jié)扎部分坐骨神經(jīng),故叫坐骨神經(jīng)部分損傷模型。該模型也有抬足、舔足等自發(fā)痛行為表現(xiàn),但無自噬傷肢行為,動物損傷肢體有對輻射熱刺激和CO2激光照射敏感的熱痛敏、對von frey纖維刺激敏感的異常機械痛敏。與CCI模型不同的是,該模型在手術(shù)后出現(xiàn)痛相關(guān)行為的時間比較早,一般在幾個小時之后,持續(xù)幾個月(Seltzer,Z.1990)。

脊神經(jīng)選擇結(jié)扎模型(The spinal nerve ligation model chung’smodel)雖然Bennett-XieSeltzer模型具有臨床病理痛的特點,但是還存在一些缺陷,比如:a 損傷神經(jīng)的數(shù)目和類型難以控制,如Bennett-Xie模型結(jié)扎的強度和Seltzer模型中損傷神經(jīng)的具體部位因人而異,常造成動物個體差異大,模型成功檢出率較低b 因損傷部位在坐骨神經(jīng),難以模擬所有臨床神經(jīng)損傷性痛。故Chung等開發(fā)出了脊神經(jīng)選擇結(jié)扎模型。方法在大鼠L4-S1水平切取一側(cè)椎旁肌肉,切除L6脊椎橫突,分離l4-l6脊神經(jīng),用3-0醫(yī)用絲線分別緊緊結(jié)扎L5L6脊神經(jīng),或僅結(jié)扎L5脊神經(jīng)。術(shù)后動物出現(xiàn)步態(tài)異常,但手術(shù)側(cè)后肢除了輕度外翻、足趾緊收外,無其他畸形改變。術(shù)側(cè)后肢足底對0.8619.05g兩個強度的von frey 纖維刺激敏感性均增加,機械痛敏和異常痛敏出現(xiàn)于手術(shù)后12-20h,持續(xù)10周左右;熱痛敏也可在手術(shù)后1天出現(xiàn),手術(shù)后3天*顯著,而后持續(xù)5周左右恢復(fù)術(shù)前水平。該模型的優(yōu)點是:結(jié)扎部位和結(jié)扎強度變異小,動物個體差異僅來自于動物生物學(xué)變異,盡可能排除了實驗誤差;脊髓損傷和非損傷節(jié)段完全分開,有利于對比研究損傷和非損傷脊髓節(jié)段的初級傳入是否或如何參與疼痛的發(fā)生和持續(xù)慢性化機制(Kim ,S.H.,1992)。

背跟節(jié)慢性壓迫模型(The chronic compression of dorsal root gangalion model,CCD)上面四種均屬于外周神經(jīng)干損傷痛模型,但在臨床上更為常見的是慢性腰腿痛,如腰椎間盤突出等引起椎管或椎間孔狹窄造成的神經(jīng)跟性痛(radicular pain)。HuSong等通過將一根細鋼柱植入大鼠一側(cè)腰椎間孔,模擬椎間孔狹窄,建立了背跟節(jié)慢性壓迫模型。術(shù)后**天開始出現(xiàn)痛行為表現(xiàn):術(shù)后2周自發(fā)痛顯著,主要偏愛受損傷肢體,經(jīng)常有抬足舔足活動等,無傷側(cè)肢體自噬現(xiàn)象;輻射熱照射法檢測,受傷側(cè)后肢足底出現(xiàn)熱痛敏,持續(xù)30天左右;von frey纖維刺激檢測,受傷側(cè)后肢足底出現(xiàn)機械痛敏,持續(xù)一個月左右(Hu SH,1998Song XJ,1999)。該模型與前四種模型的區(qū)別是:CCD模型保留了外周初級神經(jīng)傳入和傳出功能;其DRG神經(jīng)原胞體直接持續(xù)壓迫和繼發(fā)炎癥的刺激。上述兩個特點與臨床跟性痛的情況相似。

坐骨神經(jīng)分支選擇損傷模型(spared nerve injuryWoolf等建立模型,方法是將一側(cè)坐骨神經(jīng)干的脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)分支切斷,保留腓腸神經(jīng)分支。檢測發(fā)現(xiàn):后肢足底和足背外側(cè)緣腓腸神經(jīng)的支配野出現(xiàn)顯著的機械異常痛敏,術(shù)后24h開始出現(xiàn),14天達高峰,持續(xù)7-8月;此外后肢足底內(nèi)側(cè)緣隱神經(jīng)支配野也出現(xiàn)機械異常痛敏,但較腓腸神經(jīng)支配野弱;腓腸神經(jīng)支配區(qū)熱痛閾無變化,但是熱刺激引起抬足的維持時間延長;用丙酮酸冷刺激也可引起抬足的維持時間延長。該模型的顯著特點是具有顯著異常機械痛敏,但是無熱痛閾變化(Decosterd I and Woolf CJ,2000)。

另外通過注射細胞毒**比如四氧嘧啶和鏈脲霉素(STZ)建立的糖尿病神經(jīng)病理性模型,常用的方法是采用靜脈或腹膜注射STZ。神經(jīng)病理性疼痛的STZ模型坐骨神經(jīng)存在功能、生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)異常,這一點和人類糖尿病病變相似(Sima AAF,1999)。在糖尿病大鼠模型上觀察到神經(jīng)病理性疼痛癥狀比如異常痛敏和機械、溫度痛敏(Courteix C,1993; Kamei J.,1991; Rashid M ,2002)。還有多種動物模型,模擬其他類型神經(jīng)病理性疼痛。比如化療**引起的毒性神經(jīng)病變 ,通過靜脈注射長春新堿模擬出了這種疼痛模型(Aley K O,1996);感染小鼠單純帶狀皰疹病毒開發(fā)出了急性皰疹和帶狀皰疹后神**模型(Takasaki I.,2000)。

上述多種神經(jīng)損傷模型在許多方面不相同,提示其發(fā)病機制也不相同。這些模型的多樣性發(fā)生機制可能反映了臨床不同神經(jīng)病理性痛的表現(xiàn)多樣性,通過對各自模型機制的深入探討,可能會有助于提出針對臨床各種神經(jīng)病理性痛的有效**方案和策略。

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